张田勘:敲除“肇事基因” 生命必将变异

第二届人类基因组编辑国际峰会组委会主席、诺贝尔奖学者巴尔的摩11月28日代表组委会,发布了“第二届人类基因组编辑国际峰会组委会声明”,称贺建奎项目存在缺陷,不应进行临床试验。创造了免疫爱之病基因编辑婴儿露露和娜娜的南方科技大学副教授贺建奎在峰会上发言称,是在小鼠身上做试验敲掉了CCR5基因,并在猴子身上做试验后,才应用到人体,让露露娜娜降临人间。

贺建奎提供的信息不仅无法厘清和消除公众的疑虑,反而进一步证明了科学共同体和全社会的担忧和愤怒。因为事情比之前人们想象的还要震憾,露露娜娜身上的CCR5基因是被敲掉了,而不是之前所认为的经过编辑修改。尽管基因敲除也属于基因编辑的范畴,但是相比基因增减、修补、移位和替换等,是基因编辑的最高级形式,等于把一篇文章的一段文字或一本书的一个章节删除。

不过,由于没有发表正式论文,基因敲除的细节并不很清楚。根据《自然》杂志11月28日的报道,贺建奎在峰会上透露,双胞胎中的一个可抗爱之病病毒(HIV)感染,因为基因编辑敲除了CCR5的两个拷贝。另一个仍有感染HIV的可能,因为基因编辑过程中意外地留下一个完整的CCR5拷贝,原因是脱靶。

但是,另有信息透露,露露的一个基因拷贝插入了一个碱基,另一个基因拷贝删除了四个碱基(两个拷贝都改变了),但娜娜保存了一个天然基因,另一个基因删了15个碱基。不过,无论是露露还是娜娜的真正能抗御HIV的CCR5 delta 32基因都没有动。

无论怎样,还是按贺建奎的说法,露露是完全敲除了CCR5基因,娜娜是一个拷贝敲除了,另一个拷贝保留。之所以要敲除CCR5基因,是因为在贺建奎的眼里,它是一个“肇事者”,甚至是“罪犯”和“帮凶”,因为它介导了HIV的入侵。这有点像今天人们对强奸犯或性罪犯的处置,对其实施手术或化学阉割,去除他们强劲的雄性激素,防止他们再次犯罪。

自然不做徒劳之举

虽然这样的处理颇有效果,但是对人的伤害也显而易见。正如文章的一段文字被删除,必然会改变文章的主旨、意义和影响。敲除基因的后果更严重,是影响和改变生命,对于某一个体而言,便是改变人生的轨迹。遗憾的是,露露娜娜的创造者认为,敲除CCR5基因并不影响正常的生命,因为从小鼠身上得到检验。

然而,现有的事实和未来的研究都会对这一点提出质疑。最根本的质疑是,这违背了一项最基本的科学哲学原则,当然也源于生活哲学——自然不做徒劳之举,少已够用,多则何益。自然中存在的事物都是合理的,既符合有用,也体现为至简。因此,还可以用奥卡姆剃刀来解释,如无必要,勿增实体。自然、人类和生物演化,还有世间万物都遵循简单有效原理。

CCR5基因的存在必然有其重要的作用,被HIV看中并选择其作为进入T细胞的门户或帮手,很可能只是其作用和功能的一部分,甚至不是主要作用和功能,因为在演化当初,自然和世间还没有爱之病。人类最早的爱之病其实不是1981年6月5日美国疾病控制与预防中心(CDC)公布的五名爱之病病人,也不是1980年发现的爱之病“零号病人”杜加斯(Gaetan Dugas,加拿大男同性恋者),而是早在20世纪70年代人类免疫缺陷病毒1型(HIV-1)就从加勒比地区流入美国纽约,感染了不少人。灵长类黑猩猩及大猩猩的免疫缺陷疾病,最早也只是在1920年代出现于非洲的金沙萨。因此,CCR5基因的演化出现,并不是为了要充当HIV的帮凶,才成为人类基因组中的一员的,它的存在必然还有天降大任的因素。

从更大的范围看,人类基因组中的所有基因都是简单有效原则的产物。在人类基因组计划完成后,人们发现,在庞大的人类基因组中,编码蛋白质的基因(功能基因)只占1.5%,其余的98.5%似乎没什么用(非功能基因)。1972年,日本遗传学家大野乾甚至为不编码蛋白质的脱氧核糖核酸(DNA)片段取名为“垃圾DNA”。

这种说法既违背简单有效的哲学原理,也无视人类基因组的实际情况,那时人们对人类基因还很无知,今天同样知之不多。后来大量的研究表明,垃圾DNA并非垃圾,它们甚至具有比功能基因更强的功能,即操控功能基因的编码。它们是一个庞大的控制面板,至少包含有400万个基因开关,可以调控所有基因的活性,也就是充当生命活动的总导演,既可以让一些基因充分表达,也可以让一些基因保持沉默;既可以让基因编码的各类蛋白质单独或同时出场发挥作用,也可以让它们单独和同时退场,不扮演角色。

CCR5基因缺失易染病

贺建奎称,对小鼠敲除CCR5基因,整个编辑非常有效,符合预期,小鼠的组织等非常正常,生命体征跟其他小鼠没有区别。但是,峰会主持人和专家也提出,CCR5基因在免疫系统中有一些作用,免疫系统是遍布全身的,也包括大脑。已经有研究发现,敲除了CCR5的小鼠有认知方面的异常。“你真的了解CCR5基因吗?”对于这个问题,贺建奎顾左右而言他,并未正面回答。

既有的许多研究已经表明,CCR5基因和其编码的蛋白在多方面有重要作用,因为在演化的一开始,或者说在形成人类的2万1000个蛋白质编码基因(功能基因),以及其他大量的非编码基因和约31亿6000万个DNA碱基对时,CCR5的产生并固定于人的第三号染色体短臂上,就不是为了作为HIV的帮凶而生的,而是要负担及参与更为重要的任务,如免疫功能。如果CCR5基因缺失,将造成西尼罗河病毒、乙型肝炎病毒、流感病毒、引起脑炎的多种病原体(埃柯病毒、脊髓灰质炎病毒、柯萨奇病毒、风疹病毒、麻疹病毒)等更容易入侵人体,让人们罹患这些疾病。例如,在西尼罗河病毒感染人体后,CCR5能够潜在限制西尼罗河病毒的扩大感染。

此外,CCR5基因可以与其他相邻或不相邻的基因,以及无数细胞信号通道、生物学轴等联合起来,发挥抗肿瘤和其他疾病的作用。它并非可有可无的基因。CCR5基因和其他被敲除的基因都还有多种直接和次级联络作用、中转作用,一旦缺失,也许生物体的整体基本生理功能不会受到影响,但是一旦环境有变,如出现噪音时,基因敲除的小鼠就会惊恐万分;有些敲除基因的小鼠受伤后会产生严重的免疫反应,伤口溃烂,难以愈合;有些基因敲除小鼠吃了高脂肪食物,血液会不正常,变得像牛奶一样,严重影响心血管功能。

目前的人体和其他生物都有可能是不完美的,但是演化到今天,没有一种分子、基因、蛋白质、组织和器官是多余的,它们都有各种各样的功能,并且联合起来完成复杂的任务。如果敲除了CCR5基因或其他基因,生物体的生理功能和生命现象就充满了变数。因此,对于敲除了CCR5基因的露露和娜娜,生活将充满危机。

目前的人体和其他生物都有可能是不完美的,但是演化到今天,没有一种分子、基因、蛋白质、组织和器官是多余的,它们都有各种各样的功能,并且联合起来完成复杂的任务。

(作者是北京学者)